现有的核苷（酸）类似物和干扰素类药物均未能彻底治愈慢性乙型肝炎，因此慢性乙型肝炎的治疗目前通常需要终生服用药物。现阶段，针对慢乙肝治疗最现实的目标是能够实现功能性治愈，完全彻底治愈这一终极目标目前恐怕还没能轻易实现。

关于功能性治愈（functional cure），目前学界基本达成一致的定义是：即在完成有限疗程后，血清中检测不到乙肝表面抗原（HBsAg）和 HBV DNA，有或无抗-HBs血清学转换（出现或不出现乙肝表面抗原抗体），残留的肝损伤恢复，随时间延长发生肝细胞癌(hepatocelhlar carcinoma，HCC)的危险性降低。

完全彻底治愈（complete sterilizing cure）即血清乙肝表面抗原（HBsAg）检测不到，HBV DNA 被完全清除，包括肝内共价闭合环状的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。

TG1050 是一种基于重组非复制性人腺病毒血清型5、表达多种特异性 HBV 抗原（截短型核心抗原、修饰后的多聚酶和 HBsAg 区抗原）的治疗性乙肝疫苗，临床前研究结果显示 TG1050 能实现 HBsAg 的血清学转换。

法国研究人员进行了一项 phase 1b期临床试验，旨在评估 TG1050 在慢乙肝患者中的安全性并探索免疫原性和早期疗效。研究的全部结果已发表在近期的 Human Vaccines & Immunotherapeutics 杂志上（肝脏时间微信公众号摘取其中部分内容进行编译供读者阅览）。

这项随机，双盲，安慰剂对照研究包括2个序贯队列：一个单剂量组（SD，n = 12）和一个多剂量（3剂）组（MD，n = 36）。

使用核苷（酸）类似物NUC治疗抑制病毒的患者以1：1：1随机化分配到3个剂量水平（DL）中，并指定接受 109，1010，1011 病毒颗粒（virus particles）的 TG1050，然后在每个剂量水平内随机分配至疫苗接种和安慰剂（单剂量和多剂量组中每个剂量水平分别按照3：1和9：3的疫苗/安慰剂比例分配）。

对细胞（ELISPOT）应答和抗体应答（抗腺病毒）以及循环 HBsAg 和 HBcrAg 的变化进行监测。

研究显示 TG1050 的耐受性良好；主要药物相关不良事件（AEs）为1级或2级注射部位反应。没有ALT升高，没有SAE，也没有观察到免疫相关AE的迹象。 

在单剂量和多剂量队列中，安慰剂受试者未检测到HBV特异性T细胞，并且在低109vp剂量中仅观察到1例出现零星的反应（多剂量队列中的1名患者）。

相反，接种 TG1050 疫苗之后，HBV特异性T细胞便快速起效，这比单独接种聚合酶，核心或包膜疫苗要早2周起效。 接受1010或1011vp的5名患者中有4名具有针对至少1种疫苗抗原的应答，多剂量群组中有2名产生多抗原应答。

类似地，多剂量队列中具有低 NAd5 滴度并且接受2个最高剂量接种的患者产生了针对多种抗原的应答，主要在 1010vp 剂量中。在具有高 NAd5 基线滴度的多剂量队列患者中，ELISPOT 数据尚无定论。HBsAg 小幅度下降 0.4 log。而一些疫苗接种者在研究结束时已经实现 HBcrAg 低于检测下限。

该试验达到了其安全的主要终点，并证明了TG1050的免疫原性以及其破坏慢乙肝患者免疫耐受的能力，同时改善了对多种HBV抗原（包括ENV）的T细胞应答。数据支持进一步的临床评估，尤其是与其他抗病毒药物的联合研究。

来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号