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治疗性乙肝疫苗 TG1050 Phase 1b期临床完整结果公布!
略晓薛  2019-08-13 07:06:50  浏览:8470

现有的核苷(酸)类似物和干扰素类药物均未能彻底治愈慢性乙型肝炎,因此慢性乙型肝炎的治疗目前通常需要终生服用药物。现阶段,针对慢乙肝治疗最现实的目标是能够实现功能性治愈,完全彻底治愈这一终极目标目前恐怕还没能轻易实现。


关于功能性治愈(functional cure),目前学界基本达成一致的定义是:即在完成有限疗程后,血清中检测不到乙肝表面抗原(HBsAg)和 HBV DNA,有或无抗-HBs血清学转换(出现或不出现乙肝表面抗原抗体),残留的肝损伤恢复,随时间延长发生肝细胞癌(hepatocelhlar carcinoma,HCC)的危险性降低。


完全彻底治愈(complete sterilizing cure)即血清乙肝表面抗原(HBsAg)检测不到,HBV DNA 被完全清除,包括肝内共价闭合环状的DNA(cccDNA)和整合的HBV DNA。


TG1050 是一种基于重组非复制性人腺病毒血清型5、表达多种特异性 HBV 抗原(截短型核心抗原、修饰后的多聚酶和 HBsAg 区抗原)的治疗性乙肝疫苗,临床前研究结果显示 TG1050 能实现 HBsAg 的血清学转换。


法国研究人员进行了一项 phase 1b期临床试验,旨在评估 TG1050 在慢乙肝患者中的安全性并探索免疫原性和早期疗效。研究的全部结果已发表在近期的 Human Vaccines & Immunotherapeutics 杂志上(肝脏时间微信公众号摘取其中部分内容进行编译供读者阅览)。


这项随机,双盲,安慰剂对照研究包括2个序贯队列:一个单剂量组(SD,n = 12)和一个多剂量(3剂)组(MD,n = 36)。


使用核苷(酸)类似物NUC治疗抑制病毒的患者以1:1:1随机化分配到3个剂量水平(DL)中,并指定接受 109,1010,1011 病毒颗粒(virus particles)的 TG1050,然后在每个剂量水平内随机分配至疫苗接种和安慰剂(单剂量和多剂量组中每个剂量水平分别按照3:1和9:3的疫苗/安慰剂比例分配)。


对细胞(ELISPOT)应答和抗体应答(抗腺病毒)以及循环 HBsAg 和 HBcrAg 的变化进行监测。


研究显示 TG1050 的耐受性良好;主要药物相关不良事件(AEs)为1级或2级注射部位反应。没有ALT升高,没有SAE,也没有观察到免疫相关AE的迹象。 


在单剂量和多剂量队列中,安慰剂受试者未检测到HBV特异性T细胞,并且在低109vp剂量中仅观察到1例出现零星的反应(多剂量队列中的1名患者)。


相反,接种 TG1050 疫苗之后,HBV特异性T细胞便快速起效,这比单独接种聚合酶,核心或包膜疫苗要早2周起效。 接受1010或1011vp的5名患者中有4名具有针对至少1种疫苗抗原的应答,多剂量群组中有2名产生多抗原应答。


类似地,多剂量队列中具有低 NAd5 滴度并且接受2个最高剂量接种的患者产生了针对多种抗原的应答,主要在 1010vp 剂量中。在具有高 NAd5 基线滴度的多剂量队列患者中,ELISPOT 数据尚无定论。HBsAg 小幅度下降 0.4 log。而一些疫苗接种者在研究结束时已经实现 HBcrAg 低于检测下限。


该试验达到了其安全的主要终点,并证明了TG1050的免疫原性以及其破坏慢乙肝患者免疫耐受的能力,同时改善了对多种HBV抗原(包括ENV)的T细胞应答。数据支持进一步的临床评估,尤其是与其他抗病毒药物的联合研究。


来源:肝脏时间(HeparSpace) 微信公众号

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